Argumento:

La obra está dividida en siete tratados y cuenta en primera persona la historia de Lázaro González Pérez, un niño de origen muy humilde; aunque sin honra, nació en un ríode Salamanca, el Tormes, como el gran héroe Amadís; quedó huérfano de su padre, un molinero ladrón llamado Tomé González, y fue puesto al servicio de un ciego por su madre, Antona Pérez, una mujer amancebada con un negro, Zaide, que le da a Lazarillo un bonito hermanastro mulato.

Entre "fortunas y adversidades", Lázaro evoluciona desde su ingenuidad inicial hasta desarrollar un instinto de supervivencia. Es despertado a la maldad del mundo por la cornada de un toro de piedra, embuste con el que el ciego le saca de su simpleza; después rivaliza en astucia con él en diversos célebres episodios como el de las uvas o el jarro de vino (un modelo de narración clásica) hasta que se venga devolviéndole la cornada de piedra con otro embuste, que le vale al cruel ciego descalabrarse contra un pilar.

Pasa luego a servir a un tacaño clérigo de Maqueda que lo mata de hambre, y al que sisa algo de pan de un arca que tiene; el clérigo lo confunde a oscuras (en su boca silba accidentalmente la llave del arca, escondida mientras duerme) y, tomándolo por culebra, descubre el engaño, le da una tremenda paliza y lo despide.

Después entra a servir a un hidalgo arruinado cuyo único tesoro son sus recuerdos de hidalguía y de dignidad; Lazarillo simpatiza con él, ya que aunque no tiene nada que darle, por lo menos le trata bien, si bien recurre a esa simpatía que despierta para conseguir que le dé parte de los mendrugos que consigue el muchacho al pedir limosna, ya que él no posee la dignidad de la hidalguía. El patético escudero termina por abandonar la ciudad y Lazarillo se encuentra de nuevo solo en el mundo.

Más adelante sirve Lázaro a un sospechoso fraile mercedario, tan amante del mundo que apenas para en su convento y le hace reventar los zapatos. Según Aldo Refinado, habría una alusión a las reformas monásticas por entonces de moda, en el sentido de "descalzar" o hacer más rigurosos los estatutos del clero regular, o quizás alusión a actividades sexuales hetero u homoeróticas.Sin embargo, Francisco Rico asegura que «no hay el menor inidicio para suponer tal escabrosidad», pues el sentido del texto es una simple abbreviatio o reticencia, procedimiento abundantemente usado antes, como cuando relatando sus aventuras con el ciego, Lázaro dice «por no ser prolijo, dejo de contar muchas cosas [...]», en elipsis que era común para terminar las cartas, teniendo en cuenta que todo el Lazarillo una larga epístola.

El tratado quinto es más extenso: narra una estafa realizada por parte de un vendedor de bulas o buldero. Lazarillo sirve al buldero y asiste como espectador, sin opinar, al desarrollo del timo, en el cual finge el buldero que alguien que piensa que las bulas no sirven para nada está poseso por el diablo, cuando en realidad está compinchado o conchabado con él; esto se descubre a posteriori, con una hábil técnica de suspensión. También este tratado sufrió la poda de la censura.

Los restantes y breves tratados narran cómo Lázaro se asienta con otros amos, un capellán, un maestro de hacer panderos y un alguacil y se hace aguador. Por último consigue el cargo de pregonero gracias al arcipreste de la iglesia toledana de San Salvador, quien además le ofrece una casa y la oportunidad de casarse con una de sus criadas, con la finalidad de disipar los rumores que se ciernen sobre él, ya que era acusado de mantener una relación con su criada. Sin embargo, tras la boda los rumores no desaparecen y Lázaro comienza a ser objeto de burla por parte del pueblo. Lázaro sufre la infidelidad con paciencia, después de toda una vida de ver qué es el honor y la hipocresía que encubre la dignidad realmente, ya que eso al menos le permite vivir, y con ello termina la carta, un cínico alegato auto justificativo que ridiculiza la literatura idealista del momento. Lázaro afirma que ha alcanzado la felicidad, pero para ello ha debido perder su honra, pues los rumores afirman que su mujer es la amante del arcipreste. Para mantener su posición, Lázaro hace oídos sordos a dichos rumores.